La terapia con células T CAR ya puede dirigirse a tumores sólidos

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) que corrige las células T de un paciente de cáncer para que reconozcan sus tumores ha ayudado con éxito a pacientes con cánceres de la sangre agresivos pero aún tiene que demostrar su habilidad para tratar tumores sólidos.

Para superar este obstáculo, investigadores modificaron genéticamente células T humanas para producir una proteína CAR que reconoce un glicopéptido que se encuentra en varias células cancerosas pero no células normales y luego demostraron su eficacia en ratones con leucemia y cáncer de páncreas.

"Ésta es la primera aproximación utilizando las propias células inmunes del paciente que pueden dirigirse específicamente a esta clase de glicoantígenos específicos de cáncer y esto tiene la gran ventaja de que se puede ampliar a una amplia gama de tipos de cáncer", dice el primer autor del trabajo, Avery Posey, profesor en la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania.

"Las inmunoterapias de cáncer futuras que combinen dirigrse a carbohidratos específicos del cáncer y proteínas del cáncer pueden llevar al desarrollo de nuevos tratamientos muy eficaces y seguros para los pacientes", agrega este investigador, cuyo trabajo se publica este martes en 'Immunity'

La terapia con células T CAR implica el diseño de las propias células inmunes del pacientes para reconocer y atacar sus tumores. Las células T se obtienen de la sangre del paciente y mediante ingeniería genética para expresar proteínas de la superficie celular llamadas CARs, que reconocen moléculas específicas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas. Las células T modificadas se infunden en el torrente sanguíneo del paciente, donde se dirigen y matan las células cancerosas.

En los últimos ensayos clínicos, la terapia de células T CAR ha mejorado notablemente los resultados de pacientes con cáncer de la sangre con formas avanzadas y de otra forma no tratables de leucemia y linfoma. Pero no se ha alcanzado el potencial de las CAR para el tratamiento de tumores sólidos, ya que se han dirigido a moléculas que se encuentran en la superficie de las células normales y células cancerosas, lo que resulta en efectos secundarios graves.

Posey, junto con los coautores Laura Johnson, directora del Laboratorio de Inmunoterapia de Tumores Sólidos del Centro de Inmunoterapias Celulares, y Carl June, profesor de Inmunoterapia en la Escuela de Medicina de Perelman en Penn, Estados Unidos, querían encontrar una solución rápida por razones muy personales. Uno de sus colegas, que era bien conocido por sus descubrimientos científicos y las contribuciones en el campo de la genética del cáncer, había sido diagnosticado con cáncer en fase terminal.

HALLAN UN MARCADOR DE CÉLULAS CANCEROSAS

El marcador de células de cáncer que Johnson y su equipo identificaron era un cambio específico en la glicosilación de proteínas, es decir, un patrón único de azúcares que adornan una proteína que se encuentra en la superficie celular. En colaboración con investigadores de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, y la Universidad de Chicago, Estados Unidos, los investigadores desarrollaron nuevas células T CAR que expresan un anticuerpo monoclonal denominado 5E5, que reconoce específicamente una modificación de azúcar
--el glicano Tn en la proteína mucina 1 (MUC1)-- que está ausente en las células normales, pero abundante específicamente en las células cancerosas.

El anticuerpo 5E5 reconoce múltiples tipos de células cancerosas, incluyendo las de leucemia, ovario, mama y células de cáncer pancreático, pero no las de los tejidos normales. "Es realmente la primera descripción de un CAR que puede apuntar a múltiples tumores sólidos o líquidos diferentes, sin aparente toxicidad para las células normales --resalta Johnson--. Aunque no puede ser un CAR universal, es actualmente lo más parecido que tenemos".

Por otra parte, la inyección de células CAR T 5E5 en ratones con leucemia o cáncer pancreático redujo el crecimiento del tumor y aumentó la supervivencia. Los seis ratones con cáncer de páncreas del estudio todavía estaban vivos al final del experimento, 113 días después del tratamiento con células CAR T 5E5. Mientras tanto, sólo un tercio de los pacientes tratados con las células T CAR que no se dirigieron a Tn-MUC1 sobrevivió hasta el final del experimento.

La desventaja, advierte Johnson, es que este tipo de terapia es todavía muy nueva y hay numerosos factores que intervienen a nivel del tumor que pueden limitar el tratamiento. En particular, se necesita más trabajo para determinar la seguridad de esta terapia en modelos avanzados de ratón que puedan predecir con mayor precisión la seguridad en los seres humanos y su eficacia específicamente contra el cáncer metastásico, que es la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer.

Si estos estudios preclínicos tienen éxito, los investigadores planean desarrollar aún más su terapia de células T CAR y poner a prueba su seguridad y eficacia para los diferentes tipos de cáncer metastásico en futuros ensayos clínicos.